Personalized Medicine & DSM-V: Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van ADHD en Depressie

Voor de website van Brainclinics over QEEG, Neuropsychologie, de behandeling van Depressie middels rTMS en Neurofeedback therapie bij ADHD  zie ook www.brainclinics.com De behandeling van psychiatrische klachten is constant onderhevig aan nieuwe inzichten en wetenschappelijke ontwikkelingen. Daar waar in een ver verleden lobotomie een gangbare behandelmethode voor ernstige hersenaandoeningen was, worden tegenwoordig toediening van medicijnen en gesprekstherapieën op grote schaal toegepast. De laatste jaren is onze neurobiologische kennis van psychiatrische aandoeningen enorm toegenomen en de implementatie van deze kennis in de psychologische praktijk is een nieuwe uitdaging waar behandelaars voor gesteld worden. De laatste jaren is sprake van een verschuiving van een systemische - ofwel medicamenteuze behandeling - naar een meer locale behandeling waarbij de aanpak van aandoeningen gericht is op specifieke gebieden of netwerken in het brein.  Voorbeelden van locale behandelmethoden zijn de toepassing van magnetische hersenstimulatie (rTMS), deep-brain stimulation en EEG-Biofeedback ofwel Neurofeedback. Een andere ontwikkeling die hier complementair aan is, is die van de Personalized Medicine. Hierbij wordt gestreefd naar een personalisering van therapie op basis van genotypische en fenotypische informatie om aldoende tot een hogere effectiviteit van verschillende behandelingen te komen. Eén van de belangrijke vraagstukken waar op ingegaan zal worden is ‘wat kan de ontwikkeling van locale behandelmodaliteiten en de toepassing van Personalized Medicine toevoegen aan de huidige psychiatrische / psychologische praktijk?’ Vervolgens zal specifiek ingegaan worden op wat Personalized Medicine en deze nieuwe lokale behandelmethoden concreet kunnen betekenen voor de behandeling van ADHD en depressie. Indien u interesse heeft in de iSPOT studie (international Stduy to Predict Optimized Treatment Response in Depression), klik dan hier. Van een systemische behandelmethode naar Personalized Medicine ofwel Theranostics De huidige conventionele behandelmethoden in de geestelijke gezondheidszorg zijn gebaseerd op gesprekstherapieën en medicijnen (‘systemische’ benadering). De effectiviteit van medicatie bestaat er uit dat een bepaalde neurotransmitterstof zoals bv. 5-HT (serotonine) in het gehele brein verhoogd wordt, terwijl het vaak maar in een specifiek gedeelte van de hersenen nodig is. Dit verklaart voor een groot gedeelte ook de bijwerkingprofielen van de vele typen medicatie. Tevens heeft medicamenteuze behandeling in de psychiatrie maar een beperkte effectiviteit (40-60% bij depressie (Keller et al., 2000) en 60-80% bij ADHD (Swanson et al., 1993 & Gordon, 2007)). Op basis van een recente meta-analyse blijkt er zelfs geen klinisch relevant effect van antidepressiva ten opzichte van placebo behalve bij extreem depressieve patiënten waar het effect te wijten is aan een lagere placebo response (Kirsch et al., 2008). De laatste tijd zijn een aantal nieuwe veelbelovende ‘lokale’ behandelmethoden gerapporteerd zoals de behandeling van depressieve klachten met magnetische hersenstimulatie (rTMS: Wasserman & Lisanby, 2001); de behandeling van Tinnitus en Chronische pijn middels elektrische of magnetische (rTMS) stimulatie van de auditieve en sensomotorische cortex (de Ridder et al. 2007 a; 2007 b); ontwaken uit een ‘coma toestand’ (minimally conscious state) door deep-brain stimulation (Schiff et al. 2007), het onderdrukken van auditieve hallucinaties bij schizofrenie middels magnetische hersenstimulatie (Hoffman et al. 2000, 2003, 2005) en Neurofeedback / EEG Biofeedback behandeling bij ADHD en epilepsie (Sterman, 2000; Lubar, 1991; Lubar & Lubar, 1984; Lubar, Swartwood, Swartwood & O'Donnell, 1995). Deze nieuw ontwikkelde behandelmethoden geven ons ook een geheel nieuwe kijk op de diagnostiek en behandeling van hersenaandoeningen waar grove categorieën als ‘depressie’ of ‘schizofrenie’ niet langer richtinggevend zijn. Bij deze nieuwe behandelmethoden wordt eerder op het niveau van een specifieke klacht naar de oorzaak gezocht zoals auditieve hallucinaties, sombere stemming of het oorsuizen, zonder dat dit blindelings op alle patiënten met eenzelfde diagnose wordt toegepast. Bij deze nieuwe behandelingen is de ‘diagnostiek’ - ofwel het personaliseren - vaak de meest kritische factor, zoals eerst bepalen of er inderdaad sprake is van een verminderde activiteit van de linkerfrontaal cortex bij depressieve problematiek alvorens rTMS te gebruiken (Eschweiler et al. 2000) of bepalen waar exact op de auditieve cortex de bron van het oorsuizen zich bevindt middels LORETA (bronlokalisatie) en fMRI (de Ridder et al. 2007a). Deze lokalere behandelmethoden hebben als belangrijk voordeel dat er minder bijwerkingen optreden en potentieel een hogere effectiviteit laten zien. Een belangrijk nadeel is dat er vanuit de diagnostiek wel eerst een duidelijk aanwijsbare oorzaak gevonden moet kunnen worden alvorens de behandeling toe te kunnen passen, waardoor lang niet alle patiënten hiervoor in aanmerking komen. De ontwikkelingen van deze nieuwe locale behandelmethoden is tevens complementair aan de ontwikkeling van Personalized Medicine. Personalized Medicine is een nieuwe benadering waarbij het hoofddoel is om tot effectievere behandelingen te komen door het personaliseren van behandeling. Meestal wordt in dit verband gedacht aan genetische markers die het effect van een bepaald medicament het beste voorspellen zoals in het schoolvoorbeeld bij Herceptin. Dit is een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van borstkanker bij patiënten die een genetische over-expressie laten zien van een specifiek eiwit beter bekend als Human Epidermal Growth Factor receptor 2 (HER2: Piccart et al., 2005). Dit medicijn werkt dus alleen goed bij deze sub-groep van patiënten die dus goed te karakteriseren zijn middels een genetische test. Gezien de relatief lage effectiviteit van o.a. antidepressiva (40-60%) en stimulantia (60-80%) lijkt de behoefte aan een gepersonaliseerde benadering bij psychiatrische aandoeningen erg groot. Daarnaast, is er geen enkele psychiatrische aandoening die geheel genetisch bepaald is (Hyman, 2007), waardoor een genetische benadering van Personalized Medicine voor de psychiatrie niet realistisch lijkt. In dat kader is door bijvoorbeeld Gordon (2007) ook wel de term ‘Neuromarker’ voorgesteld en door Johnstone et al. (2005) ook wel de term ‘EEG Fenotype’. De basis hiervan is dat neuroimaging (bv. QEEG, PET scans) gezien kan worden als een fenotype waarin zowel de effecten van nature als nurture terug te vinden zijn, en daarmee een betrouwbaardere indicatie kunnen geven van de ‘toestand van het systeem’. Hiermee kunnen deze Neuromarkers of EEG-Fenotypes ook een betrouwbare voorspeller zijn voor succes van verschillende behandelmethoden. Dit principe is in een revolutionair onderzoek van Suffin & Emory (1995) reeds succesvol toegepast. Bij een grote groep patiënten met affectieve problematiek (Depressie) of Aandachtsproblematiek (ADHD) schreven zij enkel op basis van het kwantitatief EEG (QEEG) een bepaald type medicatie voor. Zo kon het gebeuren dat een depressieve patiënt ritalin kreeg voorgeschreven en een ADHD patiënt een antidepressivum, enkel op basis van hun QEEG. In hun studie zijn de effecten voor de verschillende medicatie typen: 87% (Antidepressiva – frontale alpha groep), 100% (Stimulantia – frontale theta groep), 85% (Anticonvulsieve medicatie/Lithium – frontale alpha & hypercoherent) en 80% (Anticonvulsieve medicatie – frontale theta & hypercoherent). De achtergrond van deze methode wordt in de secties over ADHD en Depressie verder uitgelegd. Hieruit blijkt al wel dat deze percentages duidelijk hoger liggen dan wat doorgaans wordt gerapporteerd in de literatuur voor antidepressiva en ritalin en dit lijkt dus – vanuit de behandeleffectiviteit bekeken – een veelbelovende aanpak. Deze nieuwe ontwikkelingen lijken veranderingen in opvattingen in de psychologische diagnostiek teweeg te brengen zoals blijkt uit het volgende citaat van de APA over de ontwikkeling van de DSM-V: “It is our goal to translate basic and clinical neuroscience research relating brain structure, brain function, and behavior into a classification of psychiatric disorders based on etiology and pathophysiology. It is possible, even likely, that such a classification will be radically different from the current DSM-IV approach.” (Charney et al. APA). In overeenstemming hiermee zijn de langverwachte veranderingen met betrekking tot nieuwe indeling van het belangrijkste klinische psychologisch handboek de DSM-V als volgt: As I: Genotype As II: Neurobiologisch fenotype As III: Gedragsmatig fenotype As IV: Omgevingsfactoren As V: Therapeutische targets en response (Charney et al. APA) De voorgestelde nieuwe indeling van de DSM levert een totaal andere benadering op dan de huidige DSM-IV. Naar onze verwachting zal met name As II: het neurobiologische fenotype een interessante as worden, waar biologisch psychologisch onderzoek en neuropsychologisch onderzoek een belangrijke bijdrage kunnen leveren. In het volgende deel zullen we 2 voorbeelden van ziektebeelden (ADHD en Depressie) behandelen om daarmee verder het belang van gepersonaliseerd onderzoek en gepersonaliseerde behandeling te demonstreren. Ook zullen we stil staan bij wat de bijdrage van deze ontwikkelingen voor de dagelijkse praktijk kan zijn. Voor het ADHD voorbeeld klik hier Voor het Depressie voorbeeld klik hier   Waarom Personalized Medicine -  Theranostics? Voor een leuke illustratie van "Waarom Personalized Medicine...?", zie ook onderstaand filmpje Beperkingen van de nieuwe lokalere behandelmethoden Ondanks de veelbelovende resultaten en mogelijkheden van de in deze sectie besproken technieken, staan deze methoden veelal nog in de kinderschoenen en dienen als experimenteel gezien te worden. Bij sommige technieken zijn er vraagtekens met betrekking tot de veiligheid. Zo komen bij deep-brain stimulatie de nodige complicaties kijken aangezien het hier om een chirurgische ingreep gaat met vele risico’s. Ook voor de oppervlakkige hersenstimulatie is een chirurgische ingreep nodig, waardoor deze methoden enkel in de meest extreme gevallen ingezet worden. Andere technieken zoals rTMS en EEG Biofeedback / Neurofeedback zijn wel veilige behandelmodaliteiten gebleken, maar dienen alleen ingezet te worden voor die aandoeningen waarvoor ze goed onderzocht zijn. Zo wordt EEG Biofeedback of Neurofeedback tegenwoordig aangeprezen voor allerlei aandoeningen, maar er is enkel bewijs voor de effectiviteit van Neurofeedback  bij Epilepsie (Sterman, 2000) en ADHD (Lubar, 1991; Lubar & Lubar, 1984; Lubar, Swartwood, Swartwood & O'Donnell, 1995). Ten slotte is een te eenzijdige benadering van deze technieken ook niet de juiste oplossing. Deze technieken kunnen snel en effectief de symptomen (zoals sombere stemming) verlichten. Echter, een adequate klinisch-psychologische inbedding is een vereiste om ook een lange termijn effect te bewerkstelligen en te zorgen dat een cliënt de bereikte symptoom verlichting ook in zijn leven kan inbedden. News: Brainclinics organizes an rTMS training course in November 2009 Literatuur Arns, M., Gunkelman, J., Breteler, M., Spronk, D. & Gordon, E. (2008) EEG Phenotypes predict treatment outcome to stimulants in children with ADHD. Journal of Integrative Neuroscience. Baehr, E., Rosenfeld, J.P., Baehr, R., & Earnest, C. (1998) Comparison of two EEG asymmetry indices in depressed patients vs. normal controls. International Journal of Psychophysiology, 31, 89-92. Baehr, E., Rosenfeld, J.P., & Baehr, R. (2001) Clinical use of an alpha asymmetry neurofeedback protocol in the treatment of mood disorders: Follow-up study one to five years post therapy. Journal of Neurotherapy, 4 (4), 11-18. Bruder, G.E., Tenke, C.E., Stewart, J.W., Towey, J.P., Leite, P., Voglmaier, M. & Quitkin, F.M. (1995) Brain event-related potentials to complex tones in depressed patients: Relations to perceptual asymmetry and clinical features. Psychophysiology, 32, 373-381. Bruder, G.E., Tenke, C.E., Stewart, J.W., McGrath, P.J. & Quitkin, F.M. (1999) Predictors of Therapeutic Response to Treatments for Depression: A Review of Electrophysiologic and Dichotic Listening Studies. CNS Spectrums, 9, 30-36. Bruder, G., Tenke, C., Jayser, J., Leite, P., McGrath, P. & Quitkin, F. (2001) Pretreatment Differences in ERPs between SSRI Antidepressant Responders and Non-Responders. Presented at the 41stAnnual Meeting of the Society for Psychophysiological Research (SPR), Montreal, Canada, October 13. Chabot, R. & Serfontein, G. (1996) Quantitative electroencephalographic profiles of children with attention deficit disorder. Biological Psychiatry 40, 951-963. Charney, D., Barlow, D., Botteron, K., Cohen, J., Goldman, D., Gur, R., Lin, K.M., Lopez, J.F., Meador-Woodruff, J.H., Moldin, S.O., Nestler, E.J., Watson,  S.J. & Zalcman, S.F. (2002) Neuroscience research agenda to guide development of a pathophysiologically based classification system, in A Research Agenda for DSM-V. Edited by Kupfer D, First M, Regier D. Washington, DC, American Psychiatric Association, 31-84 Clarke, A.R., Barry, R.J., McCarthy, R. & Selikowitz, M. (1998) EEG analysis in attention-deficit/hyperactivity disorder: a comparative study of two subtypes. Psychiatry Research 81, 19–29. Clarke, A.R., Barry, R.J., McCarthy, R. & Selikowitz, M. (2001) Age and sex effects in the EEG: differences in two subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder. Clinical Neurophysiology, 112, 815–826. Clarke, A.R., Barry, R.J., McCarthy, R. & Selikowitz, M. (2002) EEG differences between good and poor responders to methylphenidate and dexamphetamine in children with attentiuon-deficit/hyperactivity disorder. Clinical Neurophysiology, 113, 194-205. Davidson, R.J. (2004) What does the prefrontal cortex "do" in affect: Perspectives on frontal EEG asymmetry research. Biological Psychology, 67, 219-234. De Ridder, D., De Mulder, G., Verstraeten, E., Seidman, M., Elisevich, K., Sunaert, S., Kovacs, S., Van der Kelen, K., Van de Heyning, P. & Moller, A. (2007) Auditory cortex stimulation for tinnitus. Acta Neurochirurgica Supplement, 97(2), 451-462. De Ridder, D., De Mulder, G., Verstraeten, E., Sunaert, S. & Moller, A. (2007) Somatosensory cortex stimulation for deafferentation pain. Acta Neurochirurgica Supplement, 97(2), 67-74. Dunkin, J.J., Leuchter, A.F., Cook, I.A., Kasl-Godley, J.E., Abrams, M. & Rosenberg-Thompson, S. (2000) Executive dysfunction predicts nonresponse to fluoxetine in major depression. Journal of Affective Disorders, 60, 13-23. Eschweiler, G.W., Wegerer, C., Schlotter, W., Spandl, C., Stevens, A., Bartels, M. & Buchkremer, G. (2000) Left prefrontal activation predicts therapeutic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression.  Psychiatry Research: Neuroimaging Section, 99, 161-172. Farmacotherapeutisch Kompas (2007) Medisch farmaceutische voorlichting/uitgave van de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen, Amstelveen. Gordon, E. (2007) Integrating genomics and neuromarkers for the era of brain-related personalized medicine. Personalized Medicine, 4(2), 201-215. Hermens, D.F., Williams, L.M., Lazzaro, I., Whitmont, S., Melkonian, D. & Gordon, E. (2004) Sex differences in adult ADHD: a double dissociation in brain activity and autonomic arousal. Biological Psychology, 66, 221-233. Hoffman, R.E., Boutros, N.N., Hu, S., Berman, R,M., Krystal, J.H., Charney, D.S. (2000) Transcranial magnetic stimulation and auditory hallucinations in schizophrenia. Lancet, 355: 1073-1075. Hoffman, R.E., Hawkins, K.A., Gueorguieva, R. Boutros, N.N., Rachid, F., Carroll, K., Krystal, J.H. (2003) Transcranial magnetic stimulation of left temporoparietal cortex and medication-resistant auditory hallucinations. Archives of General Psychiatry, 60: 49-56. Hoffman, R.E., Gueorguieva, R., Hawkins, K.A., Varanko, M., Boutros, N.N., Wu, Y.T., Carroll, K., Krystal, J.H. (2005). Temporoparietal transcranial magnetic stimulation for auditory hallucinations: safety, efficacy and predictors in a fifty patient sample. Biological Psychiatry; 58:97-104. Hyman, S.E. (2007) Can Neuroscience be integrated into the DSM-V? Nature Reviews, 8, 725-732 Johnstone, J., Gunkelman, & J.  Lunt, J. (2005) Clinical database development: Characterization of EEG Phenotypes. Clinical EEG and Neuroscience, 36(2); 99-107 Joyce, P.R. & Paykel, E.S. (1989) Predictors of Drug Response in Depression. Archives of General Psychiatry, 46, 89-99. Keller, M.B., McCullough, J.P., Klein, D.N., Arnow, B., Dunner, D.L., Gelenberg, A.J., Markowitz, J.C., Nemeroff, C.B., Russell, J.M., Thase, M.E., Trivedi, M.H., & Zajecka, J. (2000). A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N.Engl.J.Med., 342, 1462-1470. Kirsch, I., Deacon, B.J., Huedo-Medina, T.B., Scoboria, A., Moore, T.J. & Johnson, B.T. (2008) Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration PLoS Medicine, 5(2), 260-268. Lazzaro, I., Gordon, E., Whitmont, S., Plahn, M., Li, W., Clarke, S., Dosen, A. & Meares, R.A. (1998). Quantified EEG activity in adolescent attention deficit hyperactivity disorder. Clinical Electroencephalography 29, 37–42. Lazzaro, I., Gordon, E., Li, W., Lim, C.L., Plahn, M., Whitmont, S., Clarke, S., Barry, R.J., Dosen, A. & Meares, R.A. (1999). Simultaneous EEG and EDA measures in adolescent attention deficit hyperactivity disorder. International Journal of Psychophysiology 34,123-134. Lubar, J.F. (1991). Discourse on the development of EEG diagnostics and biofeedback  for attention-deficit/hyperactivity disorders. Biofeedback and Self-Regulation,16, 3, 201-225. Lubar, J.O., & Lubar, J.F. (1984). Electroencephalographic biofeedback of SMR and beta for treatment of attention deficit disorders in a clinical setting. Biofeedback and Self-Regulation, 9, 1, 1-23. Lubar, J.F., Swartwood, M.O., Swartwood, J.N., & O'Donnell, P.H. (1995). Evaluation  of  the effectiveness of EEG neurofeedback training for ADHD in a clinical setting as measured by changes in TOVA scores, behavioral ratings, and WISC-R performance. Biofeedback and Self-Regulation, 20, 1, 83-99. Mann, C.A., Lubar, J.F., Zimmerman, A.W., Miller, C.A. & Muenchen, R.A. (1992). Quantitative analysis of EEG in boys with attention-deficit-hyperactivity disorder: controlled study with clinical implications. PediatricNeurology 8, 30–36. Mayberg, H.S., Lozano, A.M., Voon, V., McNeely, H., Seminowicz, D., Hamani, C., Schwalb, J.M. & Kennedy, S.H. (2005) Deep brain stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neuron, 45, 651-660. Newman, J.R., Ewing, S.E., McColl, R.D., Borus, J.S., Nierenberg, A.A., Pava, J. & Fava, M. (2000) Tridimensional personality questionnaire and treatment response in major depressive disorder: a negative study. Journal of Affective Disorders, 57, 241-247. Petersen, T., Papakostas, G.I., Bottonari, K., Iacoviello, B., Alpert, J.E., Fava, M. & Nierenberg. (2002) NEO-FFI factor scores as predictors of clinical response to fluoxetine in depressed outpatients. Psychiatry Research, 109, 9-16. Piccart, M.J., Procter, M., Lelyland-Jones, B., Goldhirsch, A., Untch, M., Smith, I., Gianni, L., Baselga, J., Bell, R., Lackisch, C., Cameron, D., Dowsett, M., Barrios, C.H., Steger, G., Huang, C.S., Andresson, M., Inbar, M., Lichinitser, M., Lang, I., Nitz, U., Iwata, H., Thomssen, C., Lohrisch, C., Suter, T.M., Ruschoff, J., Suto, T., Greatorex, V., Ward, C., Straehle, C., McFadden, E., Dolci, M.S. & Gelber, R.D. (2005) Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 353(16), 1659-1672. Prichep, L.S., Mas, F., Hollander, E., Liebowitz, M., John, E.R., Almas, M., De Caria, C.M. & Levine, R.H. (1993)  Quantitative electroencephalographic subtyping of obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research, 50(1), 25-32. Satterfield, J.H., Cantwell, D.P., Lesser, L.I. & Podosin, R.L. (1972) Physiological studies of the hyperkinetic child. American Journal of Psychiatry 128, 1418–1424. Schiff, N.D., Giacino, J.T., Kalmar, K., Victor, J.D., Baker, K., Gerber, M., Fritz, B., Eisenberg, B., O'Connor, J., Kobylarz, E.J., Farris, S., Machado, A., McCagg, C., Plum, F., Fins, J.J., and Rezai, A. R. (2007) Behavioural improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury. Nature 448, 600-603. Spronk, D., Arns, M., Bootsma, A., van Ruth, R. & Fitzgerald, P.B. Long term effects of left frontal rTMS on EEG and ERP’s in patients with Depression. (submitted) EEG and Clinical Neuroscience. Sterman, M.B. (2000) Basic Concepts and Clinical Findings in the Treatment of Seizure Disorders with EEG Operant Conditioning. Clinical Electroencephalography, 31(1), 45-55 Suffin, S.C. & Emory, W.H. (1995) Neurometric subgroups in attentional and affective disorders and their association with pharmacotherapeutic outcome. Clinical Electroencephalography, 26, 76-83. Swanson, J., McBurnett, K., Wigal T., Pfiffner, L.J., Lerner, M.A., Williams, L., Christian, D., Tamm, L., Willcutt, E., Crowley, K., Clevenger, W., Khouzam, N., Woo, C., Crinella, F.M. & Fisher, T.D. (1993). Effect of stimulant medication on children with attention deficit disorder: A “Review of Reviews”. Exceptional Children, 60,154–162. Trivedi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L, Norquist, G., Howland, R.H., McGrath, P.J., Shores-Wilson, K., Biggs, M.M., Balasubramani, G.K. & Fava, M. (2006) Evaluation of Outcomes With Citalopram for Depression Using Measurement-Based Care in STAR*D: Implications for Clinical Practice. The American Journal of Psychiatry, 163(1):28-40, 2006. Wasserman, E.M. & Lisanby, S.H. (2001) Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clinical Neurophysiology, 112, 1367-1377.