Door: Desirée Spronk & Martijn Arns
Download hier dit artikel: Een jaar rTMS behandeling bij depressie: De stand van zaken
Oktober jongstleden verleende de Amerikaanse FDA toestemming aan Neuronetics Inc. voor de behandeling van therapieresistente depressie met hun rTMS apparatuur. In diezelfde maand werd door de Nederlandse gezondheidsraad een positief signalement afgegeven voor rTMS als nieuwe behandelvorm voor depressie. De commissie constateert dat de resultaten van recente meta-analyses hoopgevend zijn. Echter blijft het nodig lange-termijn effecten en doelmatigheidsonderzoek uit te voeren.
Herhaaldelijke magnetische hersenstimulatie (rTMS oftewel repetitive transcranial magnetic stimulation) is een neurofysiologische techniek die gebruikt kan worden voor de behandeling van verschillende psychiatrische en neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson, auditieve hallucinaties bij schizofrenie, Tinnitus, maar momenteel voornamelijk wordt toegepast voor de behandeling van depressie (George et al., 1999). Voor de toepassing van deze techniek wordt er een elektromagnetische spoel op het hoofd geplaatst. Hiermee kan door middel van een pulserend magnetische veld van ongeveer 1-2 Tesla een elektrische inductie in het brein opgewekt worden. Deze elektrische inductie in het brein zorgt voor een depolarisatie van onderliggende corticale neuronen, wat uiteindelijk resulteert in een gedragsmatige verandering (George et al., 1999).
Studies naar het antidepressieve effect van rTMS behandeling zijn begonnen in de jaren ’90 (George et al., 1995; Pascual-Leone et al., 1996). Van deze eerste publicaties weten we dat de stimulus parameters niet optimaal waren: het aantal sessies was bijvoorbeeld te laag (Loo et al., 2005) en er werd een te lage stimulus intensiteit gebruikt (Schutter, 2009). Sindsdien zijn stimulus parameters verbeterd en werden er betere resultaten behaald. De conclusie van de grootste placebo-gecontroleerde studie tot nu toe (N=301), is dat ‘transcraniële magnetische stimulatie (TMS) effectief is in de behandeling van depressie met een minimaal optreden van bijwerkingen. Het geeft clinici een nieuw alternatief in de behandeling van deze ziekte’(O’Reardon et al., 2007). Recenter nog heeft Dennis Schutter van de Universiteit Utrecht een meta-analyse uitgevoerd op basis van alle dubbel-blind placebo-gecontroleerde studies. Ook hij concludeerde dat actieve rTMS in de behandeling van depressie betere resultaten geeft dan ‘sham-stimulatie’ en dat behandeling met rTMS vergelijkbare resultaten geeft met tenminste een aantal beschikbare antidepressiva (Schutter, 2009).
Ondanks de veelbelovende resultaten uit het onderzoeksveld, is de toepassing van rTMS in de reguliere behandeling van depressie nog maar net begonnen. In overeenstemming met de gezondheidsraad, menen wij dan ook dat onderzoek naar de effectiviteit van rTMS behandeling kritisch gevolgd en geëvalueerd dient te worden. In dit artikel rapporteren wij de huidige stand van zaken betreffende de klinische (lange-termijn) effecten en doelmatigheid, na een jaar ervaring met behandeling van depressie met rTMS in onze praktijk.
Methode
Dit onderzoek is gebaseerd op een naturalistisch design. Patiënten meldden zich aan bij de praktijk voor behandeling van hun depressie. Deze groep verschilt sterk in de frequentie en mate van hun depressie en het aantal behandelingen dat ze voor aanmelding al hebben ondergaan. Vóór de start van de behandeling ondergaat iedere patiënt een gestandaardiseerd klinisch en neurofysiologisch onderzoek (QEEG en neuropsychologisch onderzoek). Naar aanleiding van dit onderzoek wordt bepaald met welk rTMS behandelprotocol patiënten zullen worden behandeld en of er contra-indicaties zijn om te behandelen zoals een paroxysmaal EEG.
Tijdens het klinische onderzoek wordt er een intake uitgevoerd waarbij een aantal vragenlijsten (BDI, DASS, SCL-90) en een gestructureerd interview (M.I.N.I. plus) worden afgenomen om de ernst en het type van de depressie vast te stellen. Gedurende het verloop van de behandeling wordt tevens elke 5de sessie een klinische evaluatie gehouden, waarbij het verloop en de ernst van de symptomen gemeten worden met behulp van de BDI en de DASS.
Voor dit onderzoek zijn de BDI-scores (Beck’s Depression Inventory) van een groep van 52 patiënten in kaart gebracht en geanalyseerd. De patiënten die zijn opgenomen in deze analyse zijn behandeld met 2 verschillende rTMS protocollen (10 Hz rTMS over de linker dorsolateraal prefrontaal cortex (L-DLPFC) of 1 Hz over de rechter dorsolateraal prefrontaal cortex (R-LDPFC)). Voor elke patiënt is de rTMS behandeling gecombineerd met psychotherapie door een ervaren psycholoog. Om de lange-termijn effecten van de behandeling in kaart brengen, wordt iedere patiënt een half jaar na beëindiging van de behandeling opnieuw gecontacteerd en gevraagd of ze dezelfde set vragenlijsten opnieuw willen invullen. Negen van de 52 patiënten waren ten tijde van het onderzoek langer dan een half jaar met hun behandeling gestopt. Zeven van hen stemden in met een eenmalige afname van de vragenlijsten.
De exclusiecriteria in dit onderzoek waren 1) aanwezigheid van comorbide persoonlijkheidsstoornissen, 2) patiënten die voortijdig stopten met behandeling (drop-out). Deze patiënten hebben minder dan 12 behandelsessies ondergaan. De belangrijkste inclusiecriteria is het hebben van een primaire diagnose met depressie.
Vervolgens werd deze groep volgens de BDI-score opgedeeld in een ‘responder’ en een ‘non-responder’ groep. Responders zijn geclassificeerd als 1) volledige remissie (BDI-score < 13) of 2) > 50% afname op de BDI binnen 15 sessies
De data van de groep responders en non-responders zijn geanalyseerd door middel van een repeated measures ANOVA. In deze analyse zijn, wegens beschikbaarheid van de data, alleen BDI scores t/m 15 sessies opgenomen. Incidentele missing values zijn vervangen door de gemiddelde BDI-score per patiënt. Groep (responder/non-responder) en tijd (4 niveaus) waren de factoren in de analyse. Bij een significant hoofdeffect werden geplande contrasten uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in het gevonden effect. Het significantieniveau voor alle analyses is 0.05.
Om rTMS behandeling voor depressie te plaatsen in het huidige kader van behandelmodaliteiten zijn de percentages responders na behandeling vergeleken met in de literatuur gerapporteerde effectiviteitcijfers van verschillende behandelmethoden. Hierbij is gekeken naar farmacotherapie, psychotherapie, ECT en de combinatie farmacotherapie en psychotherapie vergeleken met rTMS en de combinatie psychotherapie-rTMS. Keuze voor de geselecteerde percentages is ofwel op basis van het meest recente toonaangevende onderzoek:
- farmacotherapie: STAR*D studie (Trivedi et al., 2006)
- rTMS: grootste gecontroleerde rTMS onderzoek (O’Reardon et al., 2007)
- ECT: Core studie (Husain et al., 2004)
ofwel de meest recente studie waarin het percentage responders gerapporteerd werden:
- Combinatie psychotherapie – farmacotherapie (Keller et al., 2000)
- Psychotherapie (Keller et al., 2000)
ofwel data verzameld door Brainclinics Diagnostics
- Combinatie rTMS-psychotherapie: data Brainclinics
Resultaten
Klinische effecten: BDI
De totale groep van patiënten die voldeden aan de inclusie criteria bestond uit 52 patiënten. Volgens onze criteria kunnen 13 van de 52 patiënten geclassificeerd worden als non-responders en 39 van de 52 als responders. Het percentage responders bedraagt 75%. Tussen de 10de en 15de sessie komt de gemiddelde BDI score voor de ‘responder’ groep beneden het criterium voor een klinische depressie (BDI<13).
Figuur 1: In deze figuur is het verloop van de BDI-scores over sessies te zien voor Responders en de Non-Responders. Hier is duidelijk te zien dat de responders na gemiddeld 10 sessies een score lager dan 13 laten zien (de cut-oof score van de BDI).
Figuur 1 geeft het verloop van de gemiddelde BDI-scores van de patiënten over de sessies weer. Uit een one-way ANOVA bleek dat op het moment van intake beide groepen niet significant van elkaar verschilden (F(1,49) = .346, p = .559). Er was een significant effect voor groep op de gemiddelde BDI score over sessies F(1,50)=14.878, p < .001). De patiënten in de ‘responder’ groep hebben gemiddeld een lagere BDI-score over sessies dan in de ‘non-responder’ groep (19,20 vs. 29,11). Verder werd er een significant effect van sessie gevonden (F(3,150) = 26,504, p < 0,001). Follow-up geplande polynomiale contrasten lieten zien dat over de twee groepen een lineaire afname was op de BDI (F1,150) 62.555, p <0.001). Uit het significant interactie effect tussen groep en tijd (F(3,150) 6.902, p < 0.001) blijkt dat de afname op de BDI binnen groepen van elkaar verschillen; de ‘responder’ groep laat een sterkere daling op de BDI zien in vergelijking met de ‘non-responder’ groep. Aanvullende simpele contrasten binnen elke niveau van groep lieten zien dat op elk moment van de meting (sessie 5, sessie 10, sessie 15) er een significante afname van depressieve symptomen was ten op zicht van de intake (p < 0,001) voor de ‘responder’ groep. Binnen de groep die als ‘non-responder’ groep geclassificeerd was er nog geen significante afname van depressie symptomen op sessie 5 (p=.226). Voor sessie 10 (p=0.012) en sessie 15 ( p =0.002), echter, liet ook de ‘non-responder’ groep een significante afname zien, alhoewel deze minder sterk was in vergelijking met de ‘responder’ groep.
Lange-termijn effecten
Van een eerste cohort van 49 patienten zijn inmiddels ook de lange termijn effecten van rTMS in kaart gebracht middels een follow-up na 6 maanden. Van deze 49 patienten waren er 36 responder (73,5%) die na 6 maanden nogmaals benaderd zijn. Van deze 36 patienten konden er 17 nog steeds als responder aangemerkt worden, 9 patienten lieten een terugval zien en 1 patient kreeg nog steeds onderhoudssessies. Van 9 patienten kwam geen reactie of wilden niet meewerken.
Dit resulteert in een optimistische schatting van een effectiviteit na 6 maanden van 65% en een worst-case inschatting van 47% (hierbij zijn alle 'geen reactie' clienten als non-responder aangemerkt). Zie ook onderstaande grafiek met de BDI scores van deze sub-groep van responders met follow-up data. Na 6 maanden laat de groep als geheel nog steeds een meer dan 52% afname op de BDI zien ten opzichte van de intake.
De combinatie van rTMS en gesprekstherapie lijkt dus voor de meerderheid van de patienten een lange termijn effect te hebben. Dit toont verder aan dat de door ons geobserveerde effecten niet verklaard kunnen worden door een placebo effect, aangezien placebo-effecten na 6 maanden meestal weer verdwenen zijn.
Figuur 2: In de figuur hierboven zijn de meest recente resultaten te zien van de rTMS behandeling bij een sub-groep depressieve cliënten (responders) waarvan de follow-up gegevens ook bekend zijn. De grafiek geeft de Beck's Depression Inventory (BDI) score weer, wat een veel gebruikte maat is om de ernst van een depressie te meten. Deze vragenlijst wordt elke 5 sessies afgenomen om te bepalen of de therapie effect heeft of niet. De cut-off score van de BDI is een score van 13. Een score lager dan 13 betekent dat er geen sprake meer is van een depressie.
Figuur 2: Deze figuur laat het verloop van de BDI scores zien van 9 clienten, waarvan tevens de 6 maanden follow-up data beschikbaar is. Deze figuur laat duidelijk zien dat het klinische effect van rTMS na 6 maanden nog steeds aanwezig is.
Percentage responders verschillende behandelvormen depressie
In Figuur 3 worden de percentage responders voor de vier meest reguliere behandelmodaliteiten voor depressie vergeleken met rTMS en met rTMS en psychotherapie. De combinatie rTMS en psychotherapie heeft een vergelijkbaar percentage responders als de combinatie ‘antidepressiva gecombineerd met psychotherapie’ en ‘ECT’. De behandeling met alleen rTMS heeft relatief het laagste percentage responders, terwijl farmacotherapie en psychotherapie met een gemiddeld percentage daar tussen liggen.
Figure 3: Percentage depressieve patiënten die reageren op verschillende soorten behandelingen.
1 Resultaten uit Star*D studie (Trivedi et al., 2006) Behandeling met SSRI citalopram. Percentage responders gebaseerd op een meer dan 50% afname op de QIDS-SR. N = 2876.
2 Zestien sessies psychotherapie binnen 12 weken gecombineerd met behandeling van een antidepressivum (nefazodone) (Keller et al., 2004). Percentage gebaseerd op een meer dan 50% afname op de HamD-24 en een score die tussen 8 en 15 ligt op week 10 en 12. N = 227.
3 Zestien sessies psychotherapie binnen 12 weken (Keller et al., 2004) Percentage gebaseerd op een meer dan 50% afname op de HamD-24 en een score die tussen 8 en 15 ligt op week 10 en 12. N=228.
4. Percentage gebaseerd op een meer dan 50% afname op de HamD-24 op tenminste twee opvolgende sessies na 10 ECT sessies (Husein et al., 2004). N = 217.
5 . Percentage gebaseerd op een meer dan 50% afname op HamD-24 na 30 sessies (O’Reardon et al., 2007). N = 301.
6 Resultaten Brainclinics Diagnostics.. Percentage responders bepaald op basis van meer dan 50% afname op BDI binnen 15 sessies of volledige remissie. N = 52.
Discussie
Klinische effecten en lange-termijn effecten
Uit de klinische resultaten van deze naturalistisch opgezette studie uitgevoerd onder 52 patiënten blijkt dat 75% van de patiënten geclassificeerd zijn als responders en volgens dit criterium met een zekere mate van succes behandeld zijn. De klinische metingen lieten een lineaire afname van depressieve symptomen over sessies zien. Deze lineaire afname trad op voor zowel de ‘responder’ als de ‘non-responder’ groep, maar bij de ‘responder’ groep was deze afname beduidend sterker. Tussen de 10de en 15de sessie waren de patiënten in de ‘responder’ groep gemiddeld onder het niveau van een klinische depressie. De analyse van de lange-termijn effecten liet zien dat de depressieve symptomen ook na 6 maanden, nog significant afgenomen waren voor de meerderheid van de patienten. Deze resultaten zijn in overeenstemming met een eerdere publicatie, waarin de data van de eerste 8 patiënten die zijn behandeld zijn in onze praktijk, gerapporteerd kon worden waarbij tevens een normalisatie van hersenpotentialen (Event Related Potentials; ERP’s) gevonden werd na behandeling (Spronk et al., 2008).
Vergelijkingen behandelopties depressie met rTMS
Uit de vergelijking van de verschillende behandelopties voor depressie blijkt dat de gecombineerde behandeling, zowel psychotherapie met een antidepressivum als psychotherapie met rTMS, effectiever zijn dan elk van de therapieën afzonderlijk. Psychotherapie als toevoeging op medicatie zou effectief zijn in de stressreductie en zorgt voor een langdurig effect om toekomstige terugval te helpen voorkomen (Hollon et al., 2005). Een verdere verklaring voor de toegevoegde waarde van psychotherapie bij rTMS zou kunnen zijn dat het brein tijdens de toepassing van rTMS ontvankelijker is waardoor veranderingsprocessen zich in het brein beter kunnen manifesteren (F. Fregni, persoonlijke communicatie, 3 december 2008).
Er blijken vele medische en persoonlijke bezwaren tegen het gebruik van medicatie en ECT. Bij medicatie zijn bijwerkingen zoals suïcidale gedachten of zelfs pogingen (met name bij kinderen), seksuele disfuncties, gewichtstoename, slaperigheid etc. bekend. Ervaring uit de praktijk laat zien dat veel mensen zich niet goed voelen bij het gebruik van medicatie, of negatieve ervaringen in het verleden hebben gehad. Ondanks het grote percentage responders bij ECT-behandeling, zijn er ook hierbij een aantal bezwaren aan te tekenen zoals het invasieve karakter en veel gerapporteerde bijwerkingen zoals hoofdpijn, desoriëntatie en geheugenklachten (Devanand et al., 2005). Bovendien komt men in Nederland pas voor ECT in aanmerking als er geen andere behandelopties geschikt geacht worden.
Het percentage responders voor enkel de rTMS behandeling op basis van de dubbel-blind placebo gecontroleerde studie van O’Reardon et al. (2007) is relatief laag (23,9%). Echter, de combinatie van psychotherapie en rTMS behandeling resulteert in een percentage van 75,0%. De toevoeging van de psychotherapie lijkt hier onmiskenbaar verantwoordelijk voor te zijn. De meest gerapporteerde bijwerking van rTMS is het ontstaan van locale hoofdpijn (Wassermann, 1998). Deze kan optreden als gevolg van stimulatie van onderliggend spierweefsel. De ervaring leert dat dit bij ongeveer 10% van de patiënten voorkomt, er gewenning optreedt en dat na een aantal sessies geen bijwerkingen meer gerapporteerd worden. Gezien het succes van de rTMS – psychotherapie combinatie en de minimale bijwerkingen, lijkt het aannemelijk dat deze behandeling binnen een aantal jaren tot het huidige reguliere behandelaanbod zal behoren.
Kanttekeningen en toekomstige ontwikkelingen
Er zijn verschillende kanttekeningen die geplaatst kunnen worden bij deze onderzoeksresultaten. Ten eerste, de naturalistische opzet van dit onderzoek is een beperking. Het betreft een lopend onderzoek onder patiënten die in de praktijk onder behandeling zijn en hier toestemming voor hebben gegeven. Hierdoor is er een grotere variabiliteit in de uitvoering van de psychotherapeutische behandeling en is het onderzoek niet placebo-controleerd. Mogelijk zouden effecten (deels) toegeschreven kunnen worden aan placebo-effecten of het sociaal wenselijk invullen van de vragenlijsten. Een andere kanttekening voortvloeiend uit het naturalistische design is dat er vooraf geen selectie heeft plaats gevonden op basis van ernst van de depressie, medische geschiedenis en medicatiegebruik. Gemiddeld hebben de patiënten tijdens intake een BDI-score van 31 (SD 10) wat betekent dat overwegend patiënten met een matige tot ernstige depressie behandeld zijn. Uit de klinische interviews bleek ook dat ongeveer de helft van de patiënten al meerdere behandelingen hadden ondergaan of dat hun huidige medicatie niet voldoende effect had. Het feit dat een deel van de patiënten ten tijde van de behandeling antidepressiva innam is een kritische kanttekening. Echter, er blijkt ook dat deze groep niet voldoende baat had bij medicatie en dat ten tijde van de rTMS behandeling geen mensen gestart zijn met antidepressiva. Indien er al wijzigingen plaatsvonden, betrof het afbouwen onder toezicht van eigen huisarts/psychiater. Verder is het denkbaar dat de effecten enkel zijn toe te schrijven aan het psychotherapeutische effect. Echter, uit de studie van Keller et al.(2000) is te zien dat psychotherapie maar een effect bij 48% van de patiënten heeft.
Ondanks deze methodologische kanttekeningen kunnen de bevonden effecten als zeer effectief beoordeeld worden en kunnen deze gezien worden als het effect van rTMS in de praktijk.
Een algemene kanttekening die bij het vergelijkingsonderzoek geplaatst kan worden is het gebruiken van het percentage responders als maat voor succesvolle behandeling. Zo blijkt in de studie van O’Reardon (2007) dat wanneer men een andere maat voor behandeluitkomst gebruikt, ‘number needed to treat’ dat rTMS behandeling vergelijkbaar effectief is als farmacotherapie. Verder moet er kritisch gekeken worden naar de mate waarin één op één vergelijking van onderzoeksuitkomsten met elkaar te rijmen valt. Zo zijn bijvoorbeeld de onderzochte populatie depressieve patiënten niet zonder meer met elkaar te vergelijken. De depressie patiënten in de studie van O’Reardon (2007) hadden ten tijde van de studie al een relatief groot aantal gefaalde behandelopties ondergaan. Uit de literatuur weten we dat naarmate er meer behandelingen gefaald hebben, de kans dat een behandeling aanslaat afneemt (Trivedi et al., 2006). Dit zou een oorzaak kunnen zijn voor een eventueel vertekende uitkomstmaat. Verder kan de variatie in de uitkomstmaten, HamD-24, QIDS, BDI, een vertekening van de vergelijking weergeven.
Ondanks deze kanttekeningen kan geconcludeerd worden dat na 15 jaar (gecontroleerd) onderzoek naar de antidepressieve werking van rTMS en een aantal meta-analytische studies, rTMS veilig en effectief is voor de behandeling van depressie. De toekomst van het rTMS onderzoek zal zich moeten richten op het in kaart brengen van de lange-termijn effecten van rTMS, optimalisatie van stimulatie parameters en locaties en het vinden van biomarkers die een succesvolle behandeling voorspellen (Personalized Medicine) (Arns, 2008).
Er is tot nu toe nog geen onderzoek gedaan naar de combinatie rTMS met psychotherapie. Ook hier ligt een uitdaging voor toekomstig onderzoek. Tezamen zullen verdere ontwikkelingen bijdragen aan een groter aanbod van behandelmodaliteiten bij Depressie en zal de belofte van Personalized Medicine (waarbij de juiste behandeling, voor de juiste patiënt op het juiste moment wordt gegeven) een stap dichterbij komen. Gezien de huidige beperkte praktijkervaring, is communicatie en intervisie tussen artsen en psychologen die rTMS behandeling voorschrijven en/of uitvoeren aan te bevelen.
Conclusie
Na uitvoering van de klinische effect analyse, analyse van lange-termijn effect en de vergelijkingsanalyse van deze naturalistische studie, blijkt dat rTMS behandeling voor depressie een hoge effectiviteit heeft (75%); zes maanden na behandeling het antidepressieve effect nog aanwezig is en een behandeling met weinig tot geen bijwerkingen is. Aanbevelingen voor de toekomst betreffen ontwikkeling van prognostische methoden om te bepalen voor welke groep patiënten rTMS behandeling, medicatie of ECT het meest geschikt is: Personalized Medicine.
News: Brainclinics organizes an rTMS training course in November 2009
Literature:
Arns, M. (2008). Personalized Medicine: Nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van depressie en ADHD. De Psycholoog, 43, 470-475.
Devanand, D.P., Fitzsimons, L., Prudic, J., Sackeim, H.A. (2005). Subjective side effects during electroconvulsive therapy. Convuls Ther, 11, 232-240.
Gezondheidsraad. Transcraniële magnetische stimulatie in de psychiatrie en de neurologie (signalement). Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr. 2008/21.
George, M.S., Lisanby, S.H., Sackeim, H.A. (1999). Transcranial Magnetic Stimulation. Application in Neuropsychiatry. Arch Gen Psychiatry, 56, 300-311.
George, M.S., Wassermann, E.M., Williams, W.A., Callahan, A., Ketter, T.A., Basser, P., Hallett, M., Post, R.M. (1995). Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression. Neuroreport, 6,1853-1856.
Hollon, S.D., Jarrett, R.B., Nierenberg, A.A., Thase, M.E., Madhukar, T., Rush, J.R. (2005). Psychotherapy and medication in the treatment of adult and geriatric expression: which monotherapy or combined treatment? J Clin Psychiatry, 66, 455-468.
Husain, M.M., Rush, A.J., Fink, M., Knapp, R., Petrides, G., Rummans, T. (2004). Speed of response and remission in Major Depressive Disorder with acute electroconvulsive therapy (ECT): a consortium for research in ECT (CORE) report. J Clin Psychiatry, 65, 485-491.
Keller, M.B., McCullough, J.P., Klein, D.N., Arnow, B., Dunner, D.L., Gelenberg, A.J., et al.. (2000). A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med, 342, 1462-70.
Loo, C., Mitchell, P. (2005). A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy. J Affect Disord, 88, 255-267.
O'Reardon, J.P., Solvason, H.B., Janicak, P.G., Sampson, S., Isenberg, K.E., Nahas et al. (2007). Efficacy and Safety of Transcranial Magnetic Stimulation in the Acute Treatment of Major Depression: A Multisite Randomized Controlled Trial. Biol Psychiatry, 62,1208-1216
Pascual-Leone A., Dolores,C.M., Pascual-Leone, P.A. (1996). Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology, 46, 499-502.
Schutter, D.J. (2009). Antidepressant efficacy of high-frequency transcranial magnetic stimulation over the left dorsolateral prefrontal cortex in double-blind sham-controlled designs: a meta-analysis. Psychol Med, 39, 65-75.
Spronk, D., Arns, M., Bootsma, A., van Ruth, R., Fitzgerald, P.B. (2008). Long-term effects of left frontal rTMS on EEG and ERPs in patients with depression. Clin EEG Neurosci, 39,118-24.
Trivedi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L. et al. (2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement based care in star*d: implications for clinical practice. The Am J Psychiatry, 163,28-40.
Wassermann, E.M. (1998). Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 108, 1-16.
