Individuele Alfa Piek Frequentie (APF)

Zoals duidelijk werd in de sectie over ADHD, bleken ADHD patiënten met een vertraagde iAPF niet te reageren op psychostimulantia. Daarnaast werd in eerder onderzoek een duidelijk verband gevonden tussen de iAPF vóór behandeling en de verbetering in comorbide depressieve symptomen als een gevolg van neurofeedback. Arns et al. (2010, 2011) hebben verder laten zien dat deze maat duidelijk verband houdt met het niet reageren op rTMS behandeling bij depressie. Dit is in overeenstemming met andere onderzoeken die ook hebben laten zien dat deze maat verband houdt met non-response bij rTMS (Conca et al., 2000), antidepressiva (Ulrich et al., 1984) en antipsychotica (Itil et al., 1975). Dit lijkt te suggereren dat een vertraagde iAPF als een algemene biomarker voor non-response zou kunnen worden beschouwd. Deze subgroep beslaat een substantieel aantal patiënten (28% bij ADHD (Arns et al., 2008), 17% bij depressie (Arns et al., 2010)) en de vraag rijst dus: ‘Op welke behandeling zouden deze patiënten wel reageren?’

Neurofysiologie van de iAPF

Er is veel onderzoek gedaan naar de relatie tussen de iAPF en cognitieve functies; voor een uitgebreid overzicht zie Klimesch (1999). De meeste van deze onderzoeken zijn uitgevoerd bij gezonde proefpersonen en laten met name de relatie met neuropsychologisch functioneren, zoals geheugen, zien in een ‘normaal functionerend’ brein. In deze sectie zijn we vooral geïnteresseerd in methoden die de iAPF beïnvloeden, zodat we kunnen evalueren welke specifieke methoden mogelijk als behandeling van de hierboven besproken subgroep van patiënten met een trage iAPF kunnen dienen. Daarom beperken we ons hier met name tot onderzoeken die een verhoging of verlaging van de iAPF hebben laten zien.


De iAPF is de meest stabiele en reproduceerbare maat van het EEG (Kondacs & Szabó, 1999) en is een erfelijke eigenschap, waarbij tussen de 71 en 83% van de variantie verklaard wordt door  erfelijkheid (Posthuma et al., 2001). Daarom kan de iAPF gezien worden als een echt endofenotype in lijn met de definitie van Gotessman en Gould (2003), welke reeds is toegelicht in de introductie. Alfa activiteit wordt gegenereerd in thalamocorticale feedback loops van prikkelende en remmende zenuwcellen (Lopes da Silva, 1991; Steriade et al., 1990). Door de thalamocorticale basis van alfa, kan de iAPF gezien worden als een informatie-uitwisseling tussen de cortex en de thalamus. Een hogere iAPF zou dus een weerspiegeling zijn van snellere verwerking van informatie. Dit komt overeen met de vele studies die hebben laten zien dat een hoge iAPF verband houdt met betere cognitieve prestaties zoals werk-geheugen (Richard Clark et al., 2004), semantisch geheugen (Klimesch, 1996) en een snellere reactietijd tijdens complexe taken (Jin et al., 2006). Het meest duidelijke neurologische syndroom dat een trage iAPF laat zien, is de ziekte van Alzheimer (AD), waarbij de mate van vertraging ook verband houdt met de ernst van de ziekte (Rodriguez et al., 1999). AD wordt tevens gekenmerkt door een verminderd semantische geheugen en werk-geheugen.


In pijnonderzoek is gevonden dat in gezonde patiënten een pijnstimulus tot een directe verhoging van de iAPF leidt (Nir et al., 2010), hetgeen waarschijnlijk een reflectie is van een ‘fight-flight’ ofwel ‘vecht-vlucht’ reactie. In dit onderzoek werd ook een significante correlatie gerapporteerd tussen de iAPF voorafgaande aan de pijnprikkels en de subjectieve pijnervaring van eenzelfde pijnstimulus, waarbij patiënten met een hogere iAPF eenzelfde pijnstimulus als meer pijnlijk beoordeelden (Nir et al., 2010). Bij patiënten met chronische pijn daarentegen wordt juist een trage iAPF gerapporteerd (Boord et al., 2008; Sarnthein et al., 2006). Echter, wanneer deze patiënten behandeld worden middels ‘central lateral thalectomy’ (een procedure die resulteert in een pijnverlichting van 95% na 12 maanden) keert de iAPF weer terug naar normale waarden (Sarnthein et al., 2006). Ook al wordt de iAPF als een stabiele en erfelijke eigenschap gezien (Kondacs & Szabó, 1999; Posthuma et al., 2001), deze onderzoeken laten zien dat de iAPF wel degelijk sneller of trager kan worden als reactie op ‘bedreigingen’ zoals pijnstimuli. Speculatief kan deze aan bedreigingen-gerelateerde toename in iAPF gezien worden als een mechanisme gerelateerd aan een toename in alertheid teneinde sneller op een bedreiging te kunnen reageren. Echter, wanneer een ‘dreiging’ chronisch van karakter wordt, wordt juist een vertraagde iAPF gezien, zoals in de hierboven beschreven studies bij chronische pijn. Dezelfde observatie is gedaan bij burnout (van Luijtelaar et al., 2010). Mogelijk dient bij chronische ‘dreiging’ deze iAPF als een ‘gating mechanisme’ waarmee de hoeveelheid prikkels die geprojecteerd worden van de thalamus naar de cortex verminderd worden, waardoor de perceptie van de pijn bij chronische pijn of de informatieverwerking/werkdruk bij burnout minder wordt. Wanneer de chronische ‘dreiging’ ofwel de pijn weggenomen wordt, treedt er interessant genoeg een complete normalisatie van de iAPF op (Sarnthein et al., 2006).

 

Medicatie en de iAPF

Ulrich et al. (1984) lieten zien dat non-responders op antidepressiva werden gekenmerkt door een duidelijk vertraagde iAPF (8 Hz vs. 9.5 Hz) op een voormeting, en dat alleen de responders ná medicatie een toename in de iAPF lieten zien, zie ook figuur 5. Dit suggereert dat antidepressiva de iAPF doen toenemen, maar alleen bij patiënten die in beginsel een ‘normale’ iAPF hadden.



Figuur 5: De spectraal inhoud van het EEG voor non-responders (links) en responders (rechts) op antidepressieve medicatie op posterior locaties. Let met name op de verlaagde alfa power en de vertraagde iAPF bij de non-responders (8 Hz). De rode lijn laat de iAPF voor behandeling zien, en de blauwe lijn de iAPF na behandeling. Alleen de responders laten een toename van de iAPF zien na behandeling van ongeveer 0.5 Hz. Figuur ontleend aan Ulrich et al., (1984).

 

Verder heeft onderzoek laten zien dat nicotine gebruik leidt tot een directe verhoging van de iAPF (Foulds et al., 1994; Knott, 1988; Lindgren et al., 1999) en hetzelfde geldt voor Piracetam (Saletu et al., 1984).

 

Neuromodulatie en de iAPF

Modulatie van de iAPF door neurofeedback is voor het eerst aangetoond door Joe Kamiya (1968). Latere goed gecontroleerde onderzoeken bij gezonde proefpersonen hebben laten zien dat deze proefpersonen in staat zijn om hun hoge-alfa omhoog te trainen, hetgeen gesuggereerd wordt te resulteren in een verhoging van de iAPF, met als gevolg een verbetering van hun performance op een mentale rotatie taak (Hanslmayr et al., 2005; Zoefel et al., 2010). Deze studies zijn allen uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers met over het algemeen ‘normale’ iAPF’s. Het is dus onduidelijk of deze techniek bruikbaar kan zijn voor patiënten met een vertraagde iAPF. Op basis van hoofdstuk 6 bleek het niet mogelijk om definitieve conclusies te trekken over het effect van neurofeedback bij deze groep op ADHD klachten. Verder onderzoek is dus benodigd om de mogelijkheden van neurofeedback bij deze groep te onderzoeken.


Slechts één studie die gebruik maakte van 10 Hz rTMS over de linker frontale cortex heeft een acute toename van de iAPF, voor de duur van twee minuten, gerapporteerd (Okamura et al., 2001). De resultaten uit eerder onderzoek hebben echter aangetoond dat non-responders op rTMS werden gekarakteriseerd door een trage iAPF, suggererend dat rTMS een onwaarschijnlijke behandelmodaliteit is voor deze subgroep. Eén onderzoek bij schizofrenie heeft wel betere effecten laten zien van rTMS, gebruikmakend van een rTMS stimulatie frequentie die identiek is aan de iAPF op negatieve symptomen bij schizofrenie, terwijl LF or HF rTMS gebruikmakend van 'standaard' frequenties geen effecten liet zien (Jin et al., 2006). Dit was helaas niet te repliceren bij depressie door Arns et al. (2010).

 

Cerebrale doorbloeding (CBF)

In 1934 beschreef Hans Berger reeds een vertraging van het EEG als gevolg van verlaagde zuurstoftoevoer naar de hersenen (from: Kraaier, Van Huffelen & Wieneke, 1988). Sindsdien wordt een vertraagde iAPF beschouwd als de meest gevoelige EEG maat om de effecten van een verlaagde zuurstofvoorziening naar de hersenen te meten, zoals in cerebrale ischemie  (Kraaier et al., 1988; Van der Worp et al., 1991) en carotide arterie occlusie (Mosmans et al., 1983). Bij patiënten met geringe cerebrale ischemie, met op het oog normale EEG’s, is vertraging van de iAPF gerapporteerd in de aangetaste zijde (Van der Worp et al., 1991). Carotide Endarterectomie (operatie van de halsslagader) is een ingreep die toegepast wordt om een hersenbloeding te voorkomen door middel van het corrigeren van de halsslagader en hiermee de bloedtoevoer naar de hersenen te verhogen. Onderzoek heeft laten zien dat deze procedure de cerebrale doorbloeding verbetert, en resulteert in een verhoogde iAPF  (Uclés et al., 1997; Vriens et al., 2000), vooral bij patiënten met een vertraagde iAPF lager dan 9 Hz (Vriens et al., 2000). Een ander onderzoek heeft tevens laten zien dat patiënten met koolstofmonoxide vergiftiging die behandeld worden met hyperbare zuurstof therapie een duidelijke toename van meer dan 1 Hz in de iAPF lieten zien (Murata et al., 2005).


Recentelijk is ook een direct verband gelegd tussen regionale CBF en iAPF waar een hogere iAPF geassocieerd was met een hogere regionale cerebrale doorbloeding, vooral in de bilaterale inferieure frontale gyrus (BA 45) en de rechter insulaire cortex (BA 13) (Jann, Koenig, Dierks, Boesch & Federspiel, 2010). Deze structuren spelen een belangrijke rol bij het moduleren van aandacht en de bereidheid tot verwerking van externe input ofwel arousal, relevant voor het uitvoeren van cognitieve taken. Daarmee is een directe relatie gelegd tussen de iAPF en cerebrale doorbloeding aan de ene kant, en aandacht en arousal aan de andere kant, beide aangedaan bij ADHD en depressie.


In dit opzicht is het interessant op te merken dat Midazolam (een benzodiazepine) de cerebrale doorbloeding met 30% verlaagt, terwijl een benzodiazepine antagonist dit effect opheft, maar deze benzodiazepine antagonist zelf geen effect had op de CBF (Forster et al., 1987). Een ander onderzoek heeft ook laten zien dat zowel hyperbare zuurstof therapie (welke de zuurstofbeschikbaarheid in de hersenen verhoogt) als Flumazenil (een benzodiazepine antagonist) beiden de EEG activatie zoals geïnduceerd door Midazolam opheffen (Russell et al., 1995). Aangezien de toediening van benzodiazepines vaak tot een verlaagde iAPF leiden (met name Carbamazepine en oxcarbazepine: Clemens et al., 2006), suggereren deze onderzoeken een interactie tussen het GABA-erge systeem en cerebrale doorbloeding.

Ontwikkelingen van nieuwe behandelmethoden voor deze subgroep?

Samenvattend: de subgroep met een trage iAPF, in zowel de onderzoeken uit deze thesis als wel andere onderzoeken (Conca et al., 2000; Itil et al., 1975; Ulrich et al., 1984), kunnen als een groep van non-responders op verscheidene behandelingen gezien worden. Na de samenvatting over de bekende literatuur over de iAPF, kan geconcludeerd worden dat een vertraagde iAPF duidelijk geassocieerd is met een verlaagde cerebrale doorbloeding. Verschillende typen medicatie laten een kleine toename van de iAPF zien zoals nicotine en Piracetam, maar meer onderzoek is nodig om uit te wijzen of deze medicatie-effecten specifiek zijn en een voldoende substantieel effect laten zien voor deze subgroep met een vertraagde iAPF.


Toekomstige onderzoeken zullen zich verder moeten richten op deze subgroep van patiënten en tevens uitsluiten of organische verklaringen, zoals cerebrale ischemie, stenose en zuurstoftekort tijdens de geboorte deze afwijking kunnen verklaren. Indien zulke organische verklaringen inderdaad bevestigd worden, dienen eerst deze oorzaken verder onderzocht worden en, indien dit mogelijk is, deze organische oorzaken direct behandeld worden om vast te stellen of dit resulteert in een normalisatie van de iAPF en een verbetering van de depressieve of ADHD klachten. Indien zulke factoren uitgesloten worden, zouden behandelmethoden overwogen kunnen worden die de cerebrale doorbloeding verhogen, gezien de verbeteringen in iAPF na procedures zoals carotid endarterectomie  (Uclés et al., 1997; Vriens et al., 2000) of hyperbare zuurstoftherapie (Murata et al., 2005).


Andere potentiele technieken die in dit opzicht verder onderzoek verdienen zijn:

  1. Near-infrared spectroscopie (NIRS) biofeedback. Deze techniek meet de bloedoxygenatie en de-oxygenatie in de onderliggende cortex (Plichta et al., 2006); real-time applicaties van deze techniek voor brain-computer interfaces (BCI) zijn reeds ontwikkeld (Kanoh et al., 2009). Momenteel wordt een eerste onderzoek dat deze techniek toepast bij kinderen met ADHD al uitgevoerd in Tübingen (Strehl, personal communication).
  2. Transcraniële Doppler Sonografie Biofeedback: Deze techniek meet de snelheid van de bloeddoorstroming in de cerebrale bloedvaten en kan hier in real-time feedback op geven. De haalbaarheid van deze aanpak is recentelijk aangetoond (Duschek et al., 2010).
  3. Hyperbare zuurstoftherapie: Deze techniek bestaat uit het blootstellen van mensen aan hogere zuurstofconcentraties in een atmosferische druk-kamer om daarmee de zuurstofbeschikbaarheid in het lichaam te verhogen en inflammatoire reacties te verminderen (Granpeesheh et al., 2010). Deze techniek is een goed onderzochte behandeling voor decompressieziekte, wordt onderzocht voor de toepassing bij het beter helen van wonden, en wordt reeds toegepast bij de behandeling van autisme (Granpeesheh et al., 2010). Echter, waar aanvankelijk onderzoek gunstige resultaten bij autisme boekte (Rossignol et al., 2009), bleken recente goed gecontroleerde onderzoeken niet in staat dit te repliceren (Granpeesheh et al., 2010; Jepson et al., 2010). In plaats van deze behandeling bij een DSM-IV gebaseerde groep patiënten te onderzoeken, zouden toekomstige studies moeten vaststellen of deze behandeling gunstige resultaten kan boeken bij enkel patiënten met een vertraagde iAPF.


De vraag rijst of voor de behandeling van patiënten met dit EEG patroon het afdoende is om een normalisatie van hun iAPF te bereiken, of dat deze normalisatie van de iAPF patiënten meer vatbaar maakt voor reguliere behandelingen. Deze vraag zal tevens verder onderzocht moeten worden.